Зажаривание на медленном огне или что происходит с нашими белками в течение жизни и как это предотвратить?

Что такое старение и как предотвратить этот процесс — вопрос, ответ на который учёные ищут с древнейших времён. Давайте узнаем, что нового может сказать нам наука на эту тему сегодня.

ЮЛИЯ ЮСИПОВА,
врач, специалист по превентивной и антивозрастной медицине, Россия

Конечные продукты гликирования

Характерной чертой всех долгосуществующих белков в организме является то, что рано или поздно они становятся коричневыми и флюоресцируют под воздействием ультрафиолета. Это означает, что они становятся сшитыми, менее растворимыми, менее эластичными и менее подверженными расщеплению с помощью различных ферментов. Очень ярко этот процесс мы наблюдаем на нашей коже, но то же самое происходит и со всеми белками внутри нашего тела.

В 1965 году доктор Х. Б. Бенсусан впервые предположил, что этот процесс вызван реакцией Майяра, которая получила имя в честь французского учёного Луи Камиля Майяра (1912), описавшего неферментативные химические реакции между белками и углеводами, которые заставляют приготовленную пищу становиться коричневой.

Забавно представить, но по сути именно медленное зажаривание и сцепление белков с сахарами происходит в нашем теле и так нас расстраивает проявлением морщинок на коже. Многие учёные считают, что человеческое тело можно рассматривать как печь с низкой температурой и относительно длительным (примерно 75 – 100 лет) «циклом приготовления».

Реакция Майяра включает химическую реакцию между сахаром (обычно глюкозой) и белком. В результате реакции образуется комплекс, известный как шиффовы основания. В организме человека это обратимая реакция, которая достигает равновесия (то есть стабилизируется) в течение нескольких часов.

При продолжительном воздействии сахара шиффовы основания претерпевают «перегруппировку», известную как неферментативное гликозилирование, которое приводит к более стабильному, менее обратимому веществу. Опять же, в организме человека этот процесс достигает равновесия в течение нескольких недель.

Продукт перегруппировки Амадори далее необратимо разлагается на несколько высокореактивных карбонильных (C = O) соединений. Эти реактивные вещества, называемые конечными продуктами гликирования, были обозначены аббревиатурой AGE (КПГ).

AGE по сути является игрой слов, которая отражает предполагаемую связь этих реактивных веществ со старением и возрастными заболеваниями. AGE могут впоследствии реагировать с другими жирами, белками и нуклеиновыми кислотами, формируя неразрушимые поперечные связи. Накопление AGE-продуктов с возрастом было продемонстрировано во многих тканях организма.

К сожалению, доктор Бьоркстен был талантливым химиком-нефтяником, но если бы он имел знания в области химии пищевых продуктов, он, возможно, оценил бы эту связь между реакцией Майяра и поперечными сшивками гораздо раньше и добился бы ещё большего прогресса в разработке профилактических и терапевтических подходов к старению, вызванным образованием поперечных сшивок. Благодаря своей проницательной работе в понимании этого процесса такие учёные, как Браунли, Серами и Монье придали новый импульс теории перекрёстных сшивок [2].

Как замедлить старение?

Учёные из отделов биохимии различных университетов США предложили многосторонний подход для подавления образования AGE.

Вот некоторые из наиболее перспективных веществ, которые можно использовать для подавления или растворения AGE-индуцированных сшивок.

Аминогуанидин (пимагедин)

Аминогуанидин известен химикам уже более 100 лет. В 1986 году было установлено, что аминогуанидин предотвращает образование перекрёстных сшивок в артериальной стенке у крыс, вызванное диабетом [3]. Последующие исследования подтвердили способность аминогуанидина блокировать образование AGE и вызванных AGE перекрёстных связей в коллагене и других тканях. Исследования на животных показали, что аминогуанидин предотвращал или задерживал развитие катаракты, подавлял атеросклероз и защищал от диабетической ретинопатии, нефропатии и невропатии.

К сожалению, в ходе клинических испытаний на людях при положительной динамике относительно перекрёстных сшивок было выявлено определённое количество побочных эффектов и исследования были закрыты. Хотя отмечалось, что при снижении дозы действующего вещества снижались и побочные эффекты, при этом сохраняя положительную динамику, но, тем не менее, исследования были свёрнуты.

Метформин

Метформин — это антидиабетический бигуанид, полученный из растения Галега лекарственная (Galega officinalis). Препараты бигуанида были признаны профессором Владимиром Дильманом ещё в середине 1970-х годов как наиболее эффективный препарат против старения. Метформин известен прежде всего как сенсибилизатор рецепторов инсулина, способный нормализовать уровень инсулина и сахара в крови. Тем не менее, Дильман продемонстрировал, что бигуаниды восстанавливали чувствительность рецепторов к кортизолу и другим гормонам. Метформин обладает многими другими полезными свойствами, включая оптимизацию липидного профиля, поддержание уровня гормона роста, стимуляцию иммунитета и продление максимальной продолжительности жизни экспериментальных животных.

Ещё следует упомянуть, что метформин похож по структуре на аминогуанидин, предположительно он также может оказывать потенциальное влияние на ингибирование реакций гликирования. Клинические исследования у диабетиков подтверждают способность метформина предотвращать образование AGE-предшественников.

Пиридоксамин

Пиридоксамин является метаболическим предшественником P-5-P, который оказывает антигликативное действие. В работе по сравнению различных ингибиторов AGE было показано, что P-5-P превосходил только аминогуанидин по своей способности ингибировать образование AGE [4].

А в недавнем исследовании был сделан следующий вывод: «Это антигликативное соединение (пиридоксамин) оказывает защитное благоприятное действие, снижая уровни AGE, приводя к интерференции с селективными воспалительными и профибротическими сигнальными путями» [5]. Сочетание пиридоксамина с метформином и аминогуанидином может ещё больше усилить их ингибирующее действие AGE.

Витамин B1 (бенфотиамин)

В своей книге «Продление жизни» Дюрк Пирсон и Сэнди Шоу сообщили, что тиамин является эффективным ингибитором сшивок. В то время они принимали по два грамма тиамина каждый день в своих личных схемах против старения. Бенфотиамин является жирорастворимой формой витамина В1 . Было обнаружено, что он является мощным ингибитором гликирования, ингибирует образование AGE и нормализует скорость нервной проводимости у крыс с диабетом, блокирует три основных пути гипергликемического повреждения и предотвращает диабетическую ретинопатию у крыс.

Учёные в Германии, осознавая, что AGE играют важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции и васкулопатии, проверили способность бенфотиамина снижать AGE-предшественники в группе пациентов с сахарным диабетом II типа.

Пациентам готовили еду с высоким содержанием AGE и давали 1000 мг бенфотиамина. Было обнаружено, что бенфотиамин предотвращает повышение уровня циркулирующего AGE у человека после еды и полностью предотвращает микро- и макрососудистую дисфункцию, вызванную насыщенной AGE пищей [6].

Карнозин

Вероятно, ведущим сторонником антивозрастного действия карнозина является доктор Алан Хипкисс из отделения биомолекулярных наук Королевского колледжа в Лондоне. Доктор Хипкисс впервые написал о карнозине, как о мощном ингибиторе сшивок и разрушителе AGE в 1994 году и впоследствии выпустил серию работ, описывающих его многократное использование, чтобы помочь контролировать возрастное гликирование и связанные с ним заболевания. Совсем недавно доктор Хипкисс связал с метилглиоксалем AGE развитие болезни Паркинсона, которая может быть облегчена карнозином [7].

В 2007 году учёные в Индии изучили антигликирующий эффект L-карнитина у крыс, получавших рацион с высоким содержанием фруктозы, для определения способности карнитина ингибировать гликирование in vitro. Они обнаружили, что диета с высоким содержанием фруктозы вызывает гипергликемию и гликирование гемоглобина и коллагена кожи и хвоста; и что эти эффекты были резко снижены у крыс, получавших карнитин. Они пришли к выводу, что карнитин не только обладает антигликативным эффектом, но также предоставили доказательства терапевтического использования карнитина при диабете и связанных с ним осложнениях.

Чтобы проверить влияние карнитина на AGE у людей, семьдесят два диабетика с терминальной почечной недостаточностью были разделены на две группы — группу плацебо и испытуемую группу, получавшую 1000 мг карнитина ежедневно в течение шести месяцев. Шестимесячное лечение карнитином привело к резкому снижению автофлуоресценции кожи. Лечение карнитином также привело к улучшению эндотелиальной и сердечной функции, снижению высокочувствительного С-реактивного белка и улучшению индекса пульсирования сонной артерии. Авторы пришли к выводу, что подавление накопления AGE L-карнитином может играть защитную роль против сердечно-сосудистых заболеваний.

Роль диетических интервенций и образа жизни в снижении образования age-продуктов

Кроме перечисленных веществ, ингибирующих образование AGE, подойти к процессу предотвращения старения можно и с другой стороны.

Например, низкогликемическая диета и ограничение калорий также смогут помочь снизить количество перекрёстных сшивок.

Употребляйте длинные углеводы, до 1 грамма белка на 1 кг массы тела в день, занимайтесь спортом регулярно, делайте разгрузочные дни, периодические голодания от 16 до 32 часов подряд, включая ночное время.

Исключайте сладкое: сначала необходимо его минимизировать и затем полностью убрать. Избегайте блюд с поджаренной корочкой, именно там много AGE-продуктов.

Источники

1. Bjorksten, J, Kleinsek DA. Synopsis of Prospective Longevity Research // Madison WI. — JAB Publishing. — 1991.
2. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications // N Engl J Med. — 1988, 318: 1315 – 132 l.
3. Brownlee M, Vlassara H, Kooney A, Ulrich P, and Cerami A. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein crosslinking // Science. — 1986 Jun 27;232 (4758):1629 – 32.
4. Khatami M, Suldan Z, David I, Li W, and Rockey H. Inhibitory effects of pyridoxal 5-phosphate, ascorbate and aminoguanidine on nonenzymatic glycosylation // Life Sciences. — 1988; 43: 1725 – 1731.
5. Chiazza F, Cento AS, Collotta D, et al. Protective Effects of Pyridoxamine Supplementation in the Early Stages of Diet-Induced Kidney Dysfunction // Biomed Res Int. — 2017; 2682861.
6. Stirban A, Negrean M, Stratmann B, et al. Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in Advanced Glycation End Products in individuals with Type 2 Diabetes // Diabetes Care. — 2006 Sep; 29 (9): 2064 – 2071.
7. Hipkiss AR. On the Relationship between Energy Metabolism, Proteostasis, Aging and Parkinson's Disease: Possible Causative Role of Methylglyoxal and Alleviative Potential of Carnosine // Aging Dis. — 2017 May; 8 (3): 334 – 345.