Прикладная генетика или ликбез для каждого

Новый этап

В современном мире формируются новые понятия не только в диагностике заболеваний, но и в подходах к лечению. В первую очередь стали развиваться знания в области фармакогенетики и фармакогеномики, то есть способности различных полиморфизмов влиять на метаболизм тех либо иных фармакологических препаратов. Эти знания с успехом применяются в терапии онкологических заболеваний, где время на подбор химиотерапевтического средства может стоить очень дорого.

Но и в других областях применение знаний генетики стало активно развиваться. Медицинская генетика давно перестала быть вотчиной только врачей-генетиков, сейчас основы практического применения результатов генетического анализа широко внедряются в обучение врачей различных специальностей. Мы разберём в данной статье некоторые наиболее часто встречающиеся и интересные полиморфизмы.

Полиморфизмы

Полиморфизмы генов представляют собой вариации в последовательности ДНК-генов, которые могут влиять на функцию этого гена как положительно, так и отрицательно. Полиморфизмы генов — это по сути мутации, которые закрепились в значительной части популяции по какой-то причине. Полиморфизмы делают нас членами определённой группы и влияют на наш фенотип, определяя, например, цвет глаз или волос, или метаболизм какого-либо витамина.

Каждый ген в нашем организме представлен двумя копиями: один — от матери, второй — от отца. Эти копии называются аллелями. Далее важно понятие доминантности и рецессивности. Как правило, мутации рецессивны и могут проявляться только в гомозиготном состоянии, то есть когда два рецессивных аллеля встречаются. Но бывают ситуации, когда действие полиморфизма проявляется и в гетерозиготном состоянии, то есть когда присутствует один доминантный и один рецессивный аллели. Самый простой пример — цвет глаз карий, когда достаточно только одного доминантного аллеля, чтобы признак карих глаз проявился.

Влияние на уровни микронутриентов

Люди во всем мире имеют много общего, однако присутствуют и значительные этнические различия, обусловленные разными вариантами генов. Различия могут появляться по ряду других причин, среди которых, например, доступность разных типов пищи, наличие разнообразных микронутриентов в почве, наличие водных источников, разнообразие местных вирусов и бактерий, расстояние до экватора и другие.

В данной публикации мы рассмотрим некоторые очень распространённые полиморфизмы генов, которые влияют на то, как отдельные микронутриенты поглощаются и метаболизируются.

Фолиевая кислота и полиморфизм MTHFR или почему беременным лучше не употреблять фолиевую кислоту

Фолиевая кислота (витамин B9) выполняет в организме две очень важные функции:

1. Фолиевая кислота является предшественником для создания тимина — одного из нуклеотидов ДНК. Это значит, что фолиевая кислота необходима для многих новых клеток в организме, независимо от того, говорим ли мы о мозге или кишечнике.
2. Фолиевая кислота служит предшественником метильных групп, которые являются молекулами, играющими важную роль в эпигенетике. Эти метильные группы также участвуют в превращении гомоцистеина в метионин, который требует наличия витамина B12 в качестве кофактора.

Существует целый ряд полиморфизмов в пути метаболизма фолиевой кислоты. Эти специфические полиморфизмы находятся в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, известной как MTHFR, которая превращает 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилфолат и использует рибофлавин в качестве кофактора.

5-метилфолат необходим для получения метильных групп, которые регулируют способность проявления тех либо иных генов и превращают гомоцистеин в метионин. Это означает, что, хотя люди с полиморфизмами MTHFR могут создавать новую ДНК из фолиевой кислоты, полученной из продуктов питания (или фолиевой кислоты из БАД), тем не менее, они не эффективно продуцируют метильные группы и впоследствии могут иметь более высокие уровни гомоцистеина.

Высокий гомоцистеин связан с риском проявления сосудистых заболеваний, включая болезни коронарных артерий, инсульт и деменцию.

Хотя эта группа полиморфизмов воздействует на довольно большое количество людей, исследования показали, что добавление L-5-MTHF (также известного как 5-метилфолат), метилкобаламин (витамин B12) и рибофлавин способны обойти эти проблемы и снизить уровень гомоцистеина у людей с мутациями в MTHFR. Например, добавление 480 мкг 5-метилфолата в день уменьшало среднюю концентрацию гомоцистеина в плазме на 7% за 4 недели [1].

Почему же беременным не стоит употреблять фолиевую кислоту, если вы не знаете своих полиморфизмов?

На приёме у врача-гинеколога первое, что вам пропишут при наступлении беременности — это фолиевая кислота. Да, она позволяет избежать так называемого дефекта нервной трубки, но, если у вас есть мутация в MTHRF, а есть она практически у 40 процентов населения, то фолиевая кислота усваиваться у вас будет плохо, а гомоцистеин будет расти и вредить сосудам. Поэтому, если вы не знаете, что у вас с полиморфизмами MTHFR, принимайте фолиевую кислоту в метильной форме — 5-метилфолат.

Витамин b12 и fut2 или можете ли вы быть вегетарианцем?

Известны довольно распространённые вариации в гене FUT2, которые либо уменьшают, либо увеличивают поглощение витамина B12. Сублингвальный витамин B12 может повысить уровень B12 в сыворотке до того же уровня, что и пероральная добавка, и поможет обойти проблему мальабсорбции [2].

Также этот ген является маркером вегетарианства: если его функция снижена, то возникают проблемы с усвоением витамина В12, а значит, В12 необходимо получать из продуктов питания (как правило, это мясные продукты) или саплементировать активными формами В12 — метил- или гидроксикобаламина.

Витамин А и BCMO1

Существует большое генетическое разнообразие генов, кодирующих превращение β-каротина в ретинал, провитамин А. Каротиноиды провитамина А превращаются в витамин А посредством BCMO1 — гена, активного в энтероцитах слизистой оболочки кишечника.

Существует ряд полиморфизмов в гене BCMO1. Один полиморфизм встречается у 42%, а другой — у 24%. Эти полиморфизмы уменьшают на 30 – 70% способность бета-каротина превращаться в ретинал, который является одной из многих форм витамина А. Продукты животного происхождения, такие как яйца и печень, уже имеют активную форму витамина А и добавки с активным витамином А также могут быть полезны, но здесь важно быть осторожным, так как витамин А в больших дозах является токсичным.

То есть получается, что только морковь, пусть даже и с полезными растительными жирами, есть недостаточно, так как именно преобразование растительных каротиноидов часто может подвергаться различным сложностям, и мы можем испытывать следующие проблемы: нарушение гормонального баланса, бесплодие, переменчивое настроение, проблемы с кожей (экзема, акне), нарушения функции щитовидной железы.

Омега-3 жирные кислоты и FADS2 или почему омега-3 из семян льна не всем подходит?

Существуют общие полиморфизмы в дельта-десатуразных генах (FADS), которые удлиняют полиненасыщенные жирные кислоты, такие как альфа-линоленовая кислота (ALA), и превращают их в эйкозапентаеновую кислоту (EPA). Есть полиморфизмы, которые активизируют или притормаживают это преобразование. Поскольку ALA встречается в растениях, а EPA встречается у рыб, один из этих полиморфизмов может влиять на количество рыбы, которую вы должны употреблять.

Этот полиморфизм также может быть особенно важен для вегетарианцев, поскольку многие из них в основном полагаются на ALA (из семян льна или чиа) в качестве источника EPA и DHA. А если существует дефект гена, который преобразовывает ALA в EPA, то такого преобразования почти не происходит. Если вы вегетарианец, ещё одна вещь, которую можно рассмотреть, как альтернативу, — это масло из микроводорослей, так как оно имеет EPA и DHA без необходимости преобразования из ALA.

Витамин D и CYP2R1

У нас существует два общих полиморфизма в гене CYP2R1 (витамин D 25-гидроксилаза), который превращает витамин D3 в 25-гидроксивитамин D — основную циркулирующую форму витамина D. И уже 25-OH-D превращается в активный стероидный гормон [3]. Этот полиморфизм может снизить возможность превращения D3 в 25-гидроксивитамин D и таким образом, уменьшить уровень циркуляции 25-OHD. Это может быть связано с уменьшением вероятного срока жизни и более высокой смертностью [4]. Известно, что добавление 1000 МЕ витамина D3 в день обычно повышает уровень 25-OH-D в сыворотке на 5 нг/мл. Но, если существуют мутации в гене, то могут потребоваться более высокие дозы добавок витамина D для достижения тех же уровней в сыворотке, что и у людей без этих полиморфизмов [5].

APOE4

Существует, по крайней мере, три различных варианта гена APOE, который кодирует аполипопротеин Е. Этот белок, связываясь с жирами в теле, формирует молекулу липопротеина, который связывается с холестерином и другими жирами, и проводит их через кровь. Липопротеин также воспроизводится в астроцитах мозга, где он переносит холестерин в нейроны. Поддержание нормальных уровней холестерина и антиоксидантов помогает предотвратить заболевания глаз, мозга, сердца и сосудов. Примерно у 25% населения имеется один аллель (называемый APOE4), который недостаточно перерабатывает липопротеиды низкой плотности (ЛПНП или «плохой холестерин») и в результате приводит к увеличению ЛПНП в кровотоке. Кроме того, он связан с 2 – 3-кратным повышением риска развития болезни Альцгеймера. Люди с двумя аллелями гена APOE4, особенно женщины, подвержены серьёзному риску болезни Альцгеймера. Также людям хотя бы с одним аллелем APOE-4 противопоказан травматичный спорт и они должны придерживаться особой диеты, богатой ненасыщенными жирами.

FOXO3

Ген FOXO3 связан с долгожительством. У мух и червей с более активным данным геном в опытах он мог увеличить продолжительность жизни на 100%: черви, которые жили бы только 15 дней, вместо этого прожили в среднем 30 дней. У мышей наличие большой активности данного гена может продлить их сроки жизни на 30%. А люди с полиморфизмом, которые производят больше белка FOXO3, как правило, являются долгожителями, то есть должны жить не менее 100 лет.

Причина того, что наличие FOXO3 связано с долголетием, состоит в том, что данный ген активизирует целый ряд генов. Эти гены участвуют в стрессовой резистентности, что делает вас более устойчивыми к повреждению, происходящему каждый день в нормальных жизненных условиях (включая нормальный обмен веществ и иммунную функцию). Он включает множество различных антиоксидантных генов, генов восстановления ДНК, репарирующих повреждение вашей ДНК, гены, которые убивают раковые клетки, гены, которые предотвращают агрегацию белков, и многое другое. FOXO3 — действительно уникальный ген, его обладатели по сути являются счастливцами [6]. Однако в последнее время ведутся работы по активизации данного гена и его продуктов, поэтому надеемся, что в скором будущем мы сможем пожинать плоды работ исследователей.

Источники

1. Iris P Fohr, Reinhild Prinz-Langenohl, Anja Brönstrup et al. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase genotype determines the plasma homocysteine-lowering effect of supplementation with 5-methyltetrahydrofolate or folic acid in healthy young women // The American Journal of Clinical Nutrition. – Vol. 75. – Is. 2. – 2002 Feb;1: 275–282.
2. Amir Sharabi, Eytan Cohen, Jaqueline Sulkes et al. Replacement therapy for vitamin B12 deficiency: comparison between the sublingual and oral route.
3. Jiyoung Ahn, Kai Yu, Rachael Stolzenberg-Solomon et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels.
4. Shoaib Afzal, Peter Brøndum-Jacobsen, Stig E Bojesen et al. Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: mendelian randomisation analysis in three large cohorts.
5. Barry EL1, Rees JR, Peacock JL et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial.
6. Heather E. Wheeler, Stuart K. Kim. Genetics and genomics of human ageing